关于黄荷凤教授
黄荷凤教授是上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院院长，也是中国辅助生殖技术、产前基因筛查和代际生殖健康领域的权威专家之一。她的里程碑式研究涵盖跨代疾病传播的表观遗传机制（发表于《自然》，2022年）、ICSI 指征优化（发表于《柳叶刀》，2024年），以及单基因疾病的综合性 cfDNA 筛查（发表于《自然医学》，2024年）——这些研究成果已被世界卫生组织采纳并纳入国际临床指南。
病例概述
吴女士（化名），32岁，祖籍中国南方，在一次自然受孕后，于妊娠11周就诊。标准无创产前检测（NIPT）显示染色体非整倍体低风险。她的产科医生意识到标准NIPT在单基因疾病检测方面的局限性，于是在她妊娠12周时，将她转诊至黄教授的中心，进行基于COATE-seq平台的综合cfDNA筛查。结果显示，胎儿cfDNA中存在致病性β-地中海贫血变异，符合复合杂合子——这是标准NIPT无法检测到的发现。绒毛膜绒毛取样（CVS）证实胎儿患有复合杂合型重度β-地中海贫血（HBB: c.316-197C>T / IVS-II-654）。经过全面的遗传咨询后，夫妇选择终止受累妊娠，随后进行了体外受精（IVF）并结合植入前遗传学检测（PGT-M）。鉴定出一个整倍体且未受累的胚胎并进行移植；吴女士在38+1周分娩一名健康的男婴，出生体重3210克，阿普加评分为10/10，新生儿基因检测证实未受影响。吴女士感言：“第一次检测说一切都好。正因为我们的医生将我们转介到黄教授的中心，我们才发现了真相。这是我们面临过的最艰难的事情——但知情给了我们拥有一个健康孩子的机会。我们的儿子现在在这里，他很好。我们每天都心怀感激。”
诊断性检查
妊娠11周时的标准NIPT：21、18和13号染色体三体低风险；未筛查单基因疾病。妊娠12周时的COATE-seq综合cfDNA筛查：染色体和微缺失检测呈阴性；单基因疾病检测发现胎儿cfDNA中存在致病性β-地中海贫血变异，符合复合杂合子（在验证队列中，灵敏度98.5%，特异性99.3%）。父母携带者检测确认：母亲为HBB IVS-II-654携带者；父亲为HBB CD41/42携带者。妊娠13+2周时的CVS证实胎儿患有复合杂合型重度β-地中海贫血——若足月分娩，则与输血依赖型重度地中海贫血相符。遗传咨询全面涵盖预后、治疗影响和生育选择。
黄教授的诊断评估：标准NIPT筛查染色体拷贝数变异——它不检测单基因致病性变异。在一对中国南方夫妇中，双方都是地中海贫血携带者的先验概率约为1/16。COATE-seq在12周时从母体血浆中识别出胎儿变异，在任何侵入性手术之前，这为这对夫妇提供了做出明智决定所需的信息。
治疗策略和疗程
诊断：胎儿复合杂合型重度β-地中海贫血——在12周时通过COATE-seq识别，在13+2周时通过CVS确认。
治疗原则：对单基因疾病进行全面的非侵入性产前识别，随后进行知情的生殖决策和PGT-M IVF，以实现未受影响的妊娠。
- COATE-seq 和 CVS：12周时非侵入性识别致病性变异；一周内CVS确认；多学科遗传咨询，包括生殖遗传学、血液学和心理支持
- PGT-M IVF：卵巢刺激、取卵、ICSI受精；囊胚滋养层活检；从四个活检胚胎中识别出一个整倍体未受累胚胎
- 冷冻胚胎移植：移植单个未受累胚胎；14天时β-hCG阳性；7周时确认胎心跳动
- 分娩：妊娠顺利；在38+1周时分娩一名健康的男婴，出生体重3210克，阿普加评分为10/10；新生儿基因检测证实HBB基因型未受影响
黄教授的临床反思：标准NIPT结果呈阴性。如果没有COATE-seq，这对夫妇将会在不知情的情况下继续妊娠。这项技术并不能替人做决定——它给予家庭所需的信息，让他们自己做出决定。这正是全面产前筛查的意义所在。
专家评论 — 黄荷凤教授
1. COATE-seq：弥补产前筛查中单基因疾病的空白
标准NIPT能高灵敏度地检测染色体非整倍体，但无法检测单基因致病性变异，这使得地中海贫血、杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症等疾病存在显著的诊断空白。COATE-seq在妊娠10-14周时，通过一次母体抽血，即可在单个检测中同时筛查胎儿cfDNA中的染色体非整倍体、微缺失综合征和单基因疾病。在一项针对1191例高风险妊娠的，前瞻性多中心研究中，COATE-seq在135例妊娠（12.4%）中检测到致病性变异——比标准NIPT提高了60.7%——灵敏度为98.5%，特异性为99.3%。该技术现已纳入中国的产前筛查指南。
2. 标准NIPT的局限性
标准的NIPT阴性结果并不能排除单基因疾病。在携带者频率较高的地区，如中国南方（地中海贫血）、地中海地区（β-地中海贫血）、德系犹太人（Tay-Sachs病和Gaucher病），即使标准NIPT结果阴性，其残余风险仍具有临床意义。COATE-seq综合cfDNA筛查可将检测范围扩展到单基因水平，仅需一次母体抽血，无需将侵入性检查作为一线检查，从而避免了手术风险。
3. 辅助生殖技术（ART）安全性：配子源性疾病与ICSI证据
黄教授的研究也延伸至生殖环境本身的安全性。她在《自然》（2022年）发表的论文表明，母体高血糖会诱导卵母细胞的表观遗传修饰——异常的TET3介导的DNA去甲基化影响IGF2表达——这会增加后代跨代糖尿病易感性，建立了“配子源性疾病”的框架，并支持辅助生殖技术中严格的围孕期血糖控制。她在《柳叶刀》（2024年）发表的多中心随机对照试验，招募了2329对非重度男性不育夫妇，结果表明ICSI在12个月累计活产率方面并未比常规IVF带来优势（44.5% vs 50.9%；aRR 0.88，95% CI 0.81–0.96），为限制ICSI仅用于已验证的适应症提供了证据基础。
CMCS上海如何协调此病例
CMCS上海在吴女士及其丈夫于国际和平妇幼保健院的整个治疗过程中提供了支持，包括与黄教授团队优先协调咨询，在所有遗传咨询、CVS和IVF咨询中提供双语翻译，在终止妊娠和IVF期间协调心理支持，以及从COATE-seq到新生儿基因检测的所有结果的双语沟通。
对于寻求全面产前基因筛查、结合PGT的IVF或专科生殖医学咨询的国际患者——特别是那些单基因疾病携带者频率较高的地区——黄荷凤教授的团队提供了接触中国最先进的生殖遗传学项目之一的机会。CMCS确保以患者的语言，清晰地协调每一步，使专业知识触手可及。
本病例报告已去识别化并为教育目的发布。所有临床细节均已根据患者隐私标准进行匿名化处理。CMCS上海是一家医疗礼宾服务公司，不提供直接医疗服务。
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