关于李军医生
李军医生是上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任——该院是中国血液系统恶性肿瘤、CAR-T细胞疗法和造血干细胞移植领域最重要的学术中心之一。他是全国公认的侵袭性B细胞淋巴瘤、急性白血病和骨髓瘤领域的领导者，尤其擅长CAR-T细胞免疫疗法、自体和异体干细胞移植以及难治复发性血液系统恶性肿瘤的治疗。瑞金医院血液科是瑞基奥仑赛（中国首个自主研发的CD19靶向CAR-T细胞产品）的主要临床验证中心，李军医生的团队积累了中国最大的单中心CAR-T治疗经验之一。他的执业理念是，对于高危、难治性血液系统恶性肿瘤，精准免疫疗法与巩固性移植的结合提供了持久治愈的最佳前景——毒性管理经验与治疗方案选择同样重要，共同决定治疗结果。李军医生在《Blood》、《Journal of Clinical Oncology》和《Leukemia》等期刊上发表了大量文章，并担任中华医学会血液学分会和中国CAR-T细胞治疗共识专家组的专家委员。
病例概述
Sophie Laurent女士，一名28岁的法国金融分析师，新婚，对生育力保存有强烈需求，就诊时发现10 x 8厘米的前纵隔肿块和右侧胸腔积液。外部活检证实为弥漫大B细胞淋巴瘤；R-CHOP方案治疗两个周期后失败——肿块增大，骨髓活检显示15%淋巴瘤浸润。免疫组化：CD20(+)、CD30(+)、BCL-2(+)、C-MYC(-)、Ki-67 80%。FISH检测：BCL-2、BCL-6、C-MYC均为阴性——排除了双打击/三打击淋巴瘤。基因表达谱分析证实为PMBCL伴TP53突变——这是一种与化疗耐药相关的高危分子特征。分期为IV-B期；IPI评分为3分（高危）；NCCN-IPI评分为4分（极高危）。李军医生设计了瑞金序贯策略：GDP桥接化疗以减轻肿瘤负荷，自体T细胞单采，FC淋巴清除，瑞基奥仑赛CAR-T输注（2 x 10⁶/kg），以及确认完全缓解后的巩固性ASCT。在第+28天：PET-CT Deauville评分为1，骨髓MRD阴性——确认完全缓解。ASCT成功植入。24个月随访：持续完全缓解，月经恢复，患者积极计划怀孕。
患者背景
- 姓名/国籍： Sophie Laurent女士（化名）——法国人；金融分析师
- 年龄/性别： 28岁女性；新婚；无子女；强烈要求保留生育力
- 主诉： 咳嗽、胸闷、发热1个月；CT示前纵隔肿块
- 病程： 外部活检：DLBCL；R-CHOP方案治疗2周期——原发难治（肿块增大）；骨髓：15%淋巴瘤浸润
- 体能状态： ECOG 2；上腔静脉压迫综合征（SVCS）；血小板计数低于50 x 10⁹/L
- 分子特征： CD20(+)、CD30(+)、BCL-2(+)、C-MYC(-)、Ki-67 80%；FISH阴性；GEP：PMBCL；NGS证实TP53突变
- 分期： IV-B期（骨髓受累）；IPI 3分；NCCN-IPI 4分（极高危）
临床决策
三个复合性挑战决定了治疗策略：TP53突变型PMBCL对R-CHOP原发难治——在这种情况下，常规挽救性化疗的完全缓解率低于25%；肿瘤负荷巨大伴SVCS和血小板减少症——增加了T细胞单采的程序风险；以及患者的年龄和生育力保存需求——需要避免使用高度性腺毒性预处理方案。
李军医生的治疗策略：这位患者患有TP53突变型PMBCL，对R-CHOP无反应。标准挽救性化疗无法治愈她。TP53突变意味着肿瘤失去了主要的化疗诱导凋亡途径。CAR-T细胞不依赖该途径——它们通过直接细胞毒性接触杀伤细胞，不受TP53状态影响。但单独使用CAR-T在这种分子谱中仍有显著复发风险。MRD阴性完全缓解后的ASCT可重置免疫环境并提供大剂量巩固治疗，从而延长CAR-T反应的持久性。首先进行CAR-T。然后ASCT巩固。这就是瑞金医院针对极高危淋巴瘤的策略。
治疗顺序
阶段1 — 桥接化疗和T细胞单采
GDP桥接化疗（1周期）： 吉西他滨、顺铂、地塞米松——肿瘤负荷减少30%；血小板恢复至80 x 10⁹/L。在血小板减少条件下，通过血小板输注支持收集CD3+ T细胞（3.0 x 10⁹）。瑞基奥仑赛制造启动——大约14天生产时间。
李军医生的临床笔记：在血小板减少患者中进行单采是一种经过计算的风险。我们不能等待血小板自发恢复——肿瘤会进展。我们输注至安全阈值，高效进行单采，然后继续。年轻患者的T细胞质量通常很好，即使在先前化疗后也是如此。该患者的T细胞制备成了高质量产品。
阶段2 — 淋巴清除和CAR-T输注
FC淋巴清除： 氟达拉滨25 mg/m²/天 x 3天 + 环磷酰胺250 mg/m²/天 x 3天——清除内源性淋巴细胞，为CAR-T扩增创造免疫空间。选择环磷酰胺而非白消安，以最大程度降低该28岁患者的卵巢毒性。
CAR-T输注： 瑞基奥仑赛，2 x 10⁶ CAR-T细胞/kg——在第0天单次输注。
阶段3 — CAR-T毒性管理（第+1至+14天）
CRS 2级（第+3天）： 发热39.5°C，低血压（血压85/55 mmHg），SpO₂ 92%。处理：托珠单抗8 mg/kg静脉注射 + 甲泼尼龙 + 液体复苏。发热在12小时内消退；血液动力学在24小时内稳定；36小时内停止吸氧。未升级至3-4级。
李军医生的管理笔记：我们不等到3级CRS才使用托珠单抗。对于一位有10厘米纵隔肿块的患者，2级CRS伴低血压和氧气需求可能会迅速恶化。在2级时早期使用托珠单抗可防止升级。托珠单抗的时机是CAR-T管理中最关键的决定。伴器官受累的2级是阈值。我们在此阈值时采取行动。
ICANS 1级（第+7天）： 意识模糊、表达性失语、手部震颤。处理：抬高床头30度；左乙拉西坦预防癫痫发作；每4小时神经学监测；优化电解质。72小时内神经功能完全恢复；无残留缺陷。
血液学毒性： 持续性全血细胞减少，通过G-CSF、TPO-RA和输血支持进行管理。CAR-T阶段无感染并发症。
阶段4 — 疗效评估和ASCT巩固
第+28天评估： PET-CT：Deauville 1——完全代谢缓解；无残余FDG摄取。骨髓MRD阴性（通过流式细胞术和NGS）。确认完全缓解。
ASCT： CD34+细胞4.5 x 10⁶/kg；BEAM预处理（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰）。中性粒细胞植入在第+12天；血小板植入在第+15天。ASCT后第+35天出院。
移植后随访
- 早期： WHO II级黏膜炎——第+20天消退；CMV病毒血症——更昔洛韦治疗，第+28天PCR阴性；出院时ECOG 1分
- 3个月： 持续CR（Deauville 1）；CAR-T细胞可检测；B细胞再生障碍；每月开始静脉注射免疫球蛋白
- 12个月： 持续CR；月经在第4个月恢复；AMH降低但可恢复；恢复全职工作；ECOG 0分
- 24个月： 无病生存期持续；无晚期复发；在生殖内分泌科支持下积极计划怀孕
专家评述 — 李军医生
1. 序贯CAR-T联合ASCT：为什么两种治疗优于一种
对于TP53突变型原发难治性PMBCL，单独使用CAR-T或单独使用ASCT都无法提供足够的长期疾病控制。CAR-T在约40-50%的难治性大B细胞淋巴瘤患者中实现完全缓解——但如果没有巩固治疗，极高危患者的12个月PFS低于40%。MRD阴性CR后的ASCT可在MRD检测阈值以下增加大剂量肿瘤细胞杀伤，并为CAR-T的长期持久性创造有利的免疫环境。序贯治疗至关重要：CAR-T必须在ASCT前达到MRD阴性CR。巩固部分缓解的ASCT不能改善预后。巩固MRD阴性CR的ASCT则可以。这位患者正是如此——在24个月时仍处于完全缓解。
2. CRS和ICANS：瑞金医院的标准操作规程
如果没有专门的毒性管理基础设施，CAR-T无法安全进行。我们的方案定义了三个原则：在前14天内每8小时进行标准化分级（CRS采用ASTCT标准；神经毒性采用ICANS评估工具）的早期识别；在伴器官受累的2级CRS时进行分级干预，使用托珠单抗——不等到3-4级；以及提供多学科支持，包括ICU、神经科和感染科的立即待命。在2级时早期干预可防止升级并保持CAR-T的抗肿瘤疗效。在3-4级时晚期干预可挽救生命，但代价是ICU入院和延长恢复时间。我们总是及早干预。
3. 生育力保存：治愈不牺牲未来
一名患有可治愈恶性肿瘤的28岁患者有权期望获得治愈并保留未来怀孕的可能性。淋巴清除选择环磷酰胺而非白消安；ASCT预处理选择BEAM而非包含TBI的方案——全身照射导致永久性卵巢衰竭的风险最高。结果：月经在四个月时恢复；AMH在自然受孕可能的范围内。她正在计划怀孕。这个结果并非偶然。它是经过深思熟虑的治疗设计的结果。
4. 未来：双靶点和通用CAR-T
CAR-T失败的主要机制是抗原逃逸——肿瘤下调CD19，使CAR-T细胞“失明”。我们的研究项目通过双靶点CD19/CD22 CAR-T解决了这个问题——使两个靶点同时发生抗原逃逸的可能性大大降低——以及来自健康供体T细胞的异体通用CAR-T，为那些在先前化疗后自身T细胞过于衰竭的患者提供了可立即获得的治疗产品。这两个项目都是瑞金医院的活跃临床项目。
CMCS上海如何协调此病例
CMCS为Laurent女士提供了从最初咨询到24个月随访和生育计划的全程支持，包括：抵沪前对病理、FISH、PET-CT、骨髓活检和R-CHOP记录进行审查；转诊至李军医生；协调再分期检查（MRD评估、GEP、TP53 NGS、重复PET-CT）；所有咨询期间提供双语口译；T细胞单采物流和血小板输注协调；CAR-T入院安排和ICU待命安排；每日与法国血液科医生沟通毒性监测情况；安排第+28天和3/12/24个月的PET-CT和MRD随访，并翻译结果；ASCT后3、6、12个月的AMH监测；转诊至生殖内分泌科进行怀孕计划；以及建立长期随访方案，李军医生团队与法国血液科医生直接沟通。
对于需要CAR-T免疫疗法和干细胞移植的难治性淋巴瘤或高危血液系统恶性肿瘤的国际患者，瑞金医院李军医生团队的专业知识代表了真正处于国际前沿的血液肿瘤护理。CMCS将患者与这些专业知识联系起来：确保评估每种治疗方案，以他们的语言解释每种毒性风险，并精确细致地协调从T细胞单采到长期缓解随访的每一步跨国服务。
本病例报告已去识别化并为教育目的发表。所有临床细节均已按照患者隐私标准进行匿名处理。CMCS上海是一家医疗礼宾服务公司，不提供直接医疗服务。
0 条评论